Hemoglobinuria paroxística nocturna: el gran dilema

Rosa Seisdedos Elcuaz, Mª Dolores Fraga Fuentes, Juan Carlos Valenzuela Gámez. Servicio de Farmacia. C.H. La Mancha Centro

INTRODUCCIÓN:

La hemogloginuria paroxística nocturna (HPN) o síndrome de Marchiafava-Michelli, es un trastorno hematológico adquirido, no maligno y caracterizado por la hemólisis intravascular crónica. Se origina por mutaciones en el gen PIG-A, a nivel de la célula madre pluripotencial de la médula ósea, el cual codifica la síntesis de grupos glicosilados fosfatidilinositol (GPI), necesarios para el anclaje de ciertas proteínas (proteínas GPI) a la membrana celular. Algunas de estas proteínas son reguladoras fisiológicas de la actividad lítica del complemento y su déficit provoca hemólisis intravascular crónica. Estos pacientes además, pueden presentar hipercoagulabilidad, insuficiencia medular y distonía de la musculatura lisa.

Es una enfermedad rara y grave, que aparece principalmente en adultos jóvenes y afecta por igual a ambos sexos, con una incidencia aproximada de 1/100.000 habitantes por año. La mortalidad es del 50% con una supervivencia media entorno a los 10-15 años tras el diagnóstico(1).

El curso clínico de la HPN es variable, con manifestaciones que pueden ir desde leves a potencialmente fatales. Los signos y síntomas más frecuentes incluyen anemia, fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, disfunción eréctil en hombres y fenómenos tromboembólicos, siendo estos últimos la principal causa de mortalidad de la enfermedad(2).

Los principales factores pronóstico son: trombosis al diagnóstico o durante el seguimiento, pancitopenia, mielodisplasia, leucemia aguda, edad inferior a 55 años en el momento del diagnóstico, leucopenia/neutropenia grave al diagnóstico, infección grave e insuficiencia renal.

TRATAMIENTO: ¿HA LLEGADO LA SOLUCIÓN?

Hasta el momento, no existe ningún tratamiento farmacológico curativo para la HPN. El alotrasplante hematopoyético (TH) es el único tratamiento potencialmente curativo, sin embargo conlleva una elevada morbimortalidad relacionada con el procedimiento. En los casos de HPN con aplasia medular asociada en los que no se pueda llevar a cabo un TH, se valorará instaurar tratamiento inmunosupresor. El abordaje terapéutico comprende: ácido fólico, suplementos de hierro, eritropoyetina (uso fuera de ficha técnica) y danazol para estimular la eritropoyesis y aumentar los niveles de hemoglobina; transfusiones de concentrados de hematíes en pacientes con anemia grave sintomática, anticoagulantes cumarínicos o HBPM para prevenir la trombosis venosa, transfusiones de plaquetas en pacientes con trombocitopenia grave y corticoides para reducir la hemólisis. Además, desde el año 2.007 está disponible el anticuerpo monoclonal eculizumab para el tratamiento de la HPN en pacientes con antecedentes de transfusiones.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une a la fracción C5 del complemento, impidiendo así la formación del complejo de ataque a membrana y evitando la acción lítica, pero preservando los primeros componentes de la activación que son esenciales para la opsonización de los microorganismos y la eliminación de inmunocomplejos. Su acción impide la hemólisis intravascular mediada por complemento típica de los pacientes con HPN.

La eficacia de eculizumab en HPN se ha estudiado en 6 ensayos clínicos que incluyeron un total de 195 pacientes con antecedentes transfusionales y con exposición al fármaco de entre 10 y 54 semanas(3). Eculizumab ha demostrado:

· Modificar de forma importante y rápida marcadores bioquímicos de la enfermedad como la LDH y los niveles de hemoglobina. El descenso rápido de la cifra de la LDH sérica hasta un valor próximo al normal tiene una gran utilidad para comprobar que eculizumab está bloqueando la actividad hemolítica del complemento.
· Disminuir los requerimientos transfusionales, consiguiendo que uno de cada dos pacientes quede libre de ellas a las 26 semanas. Estos resultados se mantienen a 52 semanas con una baja incidencia de presencia de inhibidores y yatrogenia. Se trata además de pacientes sometidos a múltiples transfusiones, en los que, a diferencia de los naive, el hecho de evitar una transfusión no tiene implicaciones en la seguridad virológica o por priones.
· Mejorar la calidad de vida debido fundamentalmente a la mejora en la sintomatología derivada de la anemia: disnea, fatiga, apetito, etc.
· Reducir en gran medida (85%) la incidencia de accidentes tromboembólicos en los pacientes comparado con el mismo período de tiempo antes del tratamiento.

Hay que considerar que estos resultados se obtienen en estudios con un diseño muestral que no permite obtener datos de supervivencia, ni de seguridad a largo plazo, teniendo en cuenta la larga supervivencia de la enfermedad. Tampoco puede determinarse por lo estudios hasta el momento realizados si puede haber un subgrupo de pacientes que pueda obtener un mayor beneficio con este tratamiento.

El mecanismo de acción de eculizumab sitúa a los pacientes en un riesgo incrementado de infecciones por bacterias encapsuladas, especialmente del género Neisseria. Así, presentan un riesgo de infección meningocócica en torno al 2% incluso a pesar de la vacunación previa y una tasa de infecciones de otra etiología muy elevada. Al menos 2 semanas antes de comenzar el tratamiento, se procederá a la vacunación meningocócica del paciente, el cual debe revacunarse de acuerdo con las directrices médicas sobre vacunación vigentes. Este es un requisito imprescindible y el laboratorio exige certificación de vacunación previa a la administración.

El tratamiento comienza con dosis semanales de 600 mg durante cuatro semanas. La 5ª semana se administra una dosis de 900 mg y a partir de entonces 900 mg cada 15 días de forma ininterrumpida. Se administra en perfusión intravenosa entre 25 y 45 minutos y en no más de 120 minutos. El paciente estará en vigilancia durante una hora post-perfusión. En caso de aparición de efectos adversos se interrumpirá la perfusión o se disminuirá la velocidad de la misma. En este último caso, la duración total de la perfusión no podrá ser superior a dos horas. Según el fabricante las soluciones diluidas pueden conservarse hasta un máximo de 24h en nevera(4).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son cefalea, nasofaringitis, náuseas, pirexia, mialgia, fatiga y herpes simple, observadas en, al menos, 5 de cada 100 pacientes. Los efectos secundarios descritos son, en general, de intensidad leve a moderada(5). Se han observado casos de hemólisis post-suspensión del tratamiento, por ello se recomienda vigilancia de aquellos pacientes que lo interrumpan.

GESTIÓN DE RIESGOS:

Tras la aprobación de eculizumab (Solirirs®), surge el Registro Internacional de HPN (disponible en www.phnregistry.org) por indicación de la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como parte del plan de gestión de riesgos. Todos los pacientes con HPN que sean tratados con dicho fármaco deberán ser incluidos en el registro. Se podrán incluir pacientes diagnosticados de HPN en sus distintas variantes que no reciban el tratamiento, lo cual permitirá comparar evolución e historia natural de pacientes con/sin tratamiento. Los cuestionarios se completarán a la inclusión y cada 6 meses, excepto para los pacientes que reciban tratamiento con Soliris® que tendrán dos cuestionarios adicionales al mes y tres meses de iniciar el tratamiento(6). Su objetivo es evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo, con especial atención a la incidencia de infecciones graves, hemólisis tras la interrupción del tratamiento, reacciones infusionales, aparición de neoplasias secundarias y complicaciones en el embarazo y neonatos. Con estos datos se tratará de precisar la progresión de la enfermedad, la respuesta clínica y la morbimortalidad en pacientes tratados y no tratados con eculizumab.

Por otra parte, el Plan de Gestión de Riesgos comprende:
· Envío del medicamento individualmente por paciente, tras certificación del clínico de vacunación frente a Neisseria meningitidis.
· Información a todos los profesionales sanitarios relacionados con la administración de eculizumab sobre los siguientes puntos relacionados con la toxicidad del fármaco:
o Reacciones infusionales
o Riesgo de infección por Neisseria y en general riesgo de infección.
o Riesgo de hemólisis tras suspensión del tratamiento
o En mujeres en edad fértil, evitar la concepción.
o Inmunogenicidad

· Establecimiento de un sistema de “Tarjetas del Paciente” donde se le informa de los riesgos asociados al tratamiento y en qué casos debe solicitar atención médica urgente
· Sistema de farmacovigilancia por parte del laboratorio fabricante

El coste unitario (PVL+IVA) es de 4.450 €. Para el primer año de tratamiento el coste ascendería a 355.430,4 € y a 346.544,64 para los sucesivos. Se trata de un medicamento capaz de disminuir la morbilidad y mejorar la calidad de vida cuyo coste/beneficio es del orden de 672.000 € para conseguir que un paciente evite transfusiones en un año.

La Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health estima que el coste incremental por año de vida ajustado por calidad (AVAC) de eculizumab más cuidado de soporte es de 2,4 millones de $ en comparación con el cuidado de soporte solo, basándose en los datos del ensayo a corto plazo (26 semanas). El CEDAC (Canadian Expert Drug Advisory Committee) ha considerado que no es una opción coste-efectiva(7).Los estándares internacionales para la toma de decisiones sobre la financiación o no de medicamentos en base a su relación coste-efectividad establecen un dintel de entre 30.000 y 60.000 € por AVAC, por encima de este límite la financiación del medicamento sería discutible. En este caso no se disponen de datos de supervivencia a largo plazo, por lo que no se trata de años de vida (ni ganados ni ajustados por calidad) y a un coste 10 veces superior.

El servicio escocés de salud tampoco lo ha incluido en sus prestaciones en una evaluación realizada en Noviembre de 2.010(8).

El Departamento de Salud Australiano ha incluido el eculizumab dentro del programa “Life Saving Drugs Program”, por el que se subvenciona el acceso, para determinados pacientes, a fármacos caros y que potencialmente pueden salvar su vida, en enfermedades muy raras y mortales. Para acceder a este programa es necesario que el fármaco haya sido catalogado como efectivo y necesario clínicamente pero no incluido en el “Pharmaceutical Benefits Scheme” debido a su inaceptable coste-efectividad(9).

La Agencia de evaluación de tecnologías sanitarias de Andalucía ha realizado un informe de asesoramiento. En base al mismo se han establecido unos criterios para inicio y seguimiento del tratamiento que es de obligado cumplimiento para todos los hospitales de Andalucía. Para garantizar estas condiciones el Director Gerente del Servicio Andaluz de Salud (SAS) ha creado una comisión para el control y seguimiento de tratamientos con eculizumab, en el ámbito del SAS (Agosto de 2010) y todos los casos se registran en un registro andaluz(10).

El Institut Catalá de Salut también ha establecido unos criterios de uso, tanto al inicio como para el seguimiento(11)

¿NOS LO PODEMOS PERMITIR?

Los medicamentos biológicos se emplean en el abordaje de una amplia gama de enfermedades, en muchas ocasiones de carácter crónico y grave. Éstos productos se caracterizan por un elevado nivel de innovación que conlleva a la producción de fármacos de elevado coste, cuya financiación se está convirtiendo cada vez más en causa de preocupación para las administraciones sanitarias.

Por otro lado los costes de los medicamentos para tratar las enfermedades raras, como es el caso, son a menudo elevados debido al relativamente pequeño número de pacientes para los que está indicado el medicamento. Las autoridades sanitarias y otros agentes se encuentran sujetos a una política de contención de gastos que debe restringir el uso de medicamentos, ya que está en juego la sostenibilidad del sistema sanitario.

En determinados casos, por tratarse de enfermedades poco frecuentes para las que existen escasas alternativas terapéuticas, estos medicamentos son autorizados aun no conociendo todos los datos de eficacia y seguridad. Además, en ocasiones se crean expectativas al comunicar a la prensa resultados de productos en fase de desarrollo, lo que aumenta la presión para alcanzar resultados. Esto se traduce en que la estimación de beneficios en la evaluación económica, suele requerir supuestos o extrapolaciones.

La cuarta garantía para comercializar un medicamento se basa en la evaluación económica obligatoria que avale que el medicamento es coste-efectivo, la cual ya se ha instaurado en determinados países (Finlandia, Países Bajos, Reino Unido, Suecia). Actualmente, no se tiene en consideración en España o, al menos, no explícitamente. Este concepto tiene como objetivos principales garantizar la accesibilidad y sostenibilidad de los sistemas sanitarios(12).

En el momento actual surgen muchos interrogantes: ¿cual es la mejor forma de actuación?, ¿quién marca la pauta?, ¿podemos permitir el uso de este tipo de medicamentos aun no conociendo todos sus beneficios ni efectos adversos?, ¿podemos pagar estas cantidades de dinero por disminuir el número de transfusiones?

Existen distintos actores y su punto de vista es diferente, pero es necesario tomar conciencia de la necesidad de un uso racional de los recursos disponibles y analizarlo con frialdad.

¿Podemos invertir en tratamientos no curativos cantidades ingentes de dinero?

Bibliografía

1. Morado M, Subirá D, López Rubio M. Hemoglobinuria paroxística nocturna: nuevos tratamientos y recomendaciones generales para su diagnóstico. Med Clin (Barc). 2010 Mar 20;134(8):369-74.
2. Vidriales MB, Hernández-Campo P, Almeida J, Sánchez ML,. San Miguel JF, Orfao A. Diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna y tratamiento de las complicaciones más frecuentes. Haematologica, suplemento. 2007;92(Extra1):304:08. Disponible en: http://www.seth.es/ponencias/2007/simposios/hemoglobinuria_paroxistica_nocturna.pdf [acceso: 09/07/2010]
3. Fraga F. Informe para la comisión de farmacia y terapéutica del H. G. La Mancha Centro. Alcázar de San Juan: H. G. La Mancha Centro; 2010.
4. European Medicines agency (EMEA). Soliris European Public Assessment Report (EPAR). Disponible en: http://www.ema.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/soliris/soliris.htm [acceso: 07/07/2010]
5. Ficha Técnica de Soliris ® (Eculizumab). Disponible en : http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/soliris/emea-combined-h791es.pdf [acceso 07/07/2010]
6. Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Grupo de trabajo de HPN de la SEHH; 2010.
7. Eculizumab. Common Drug Review. CEDAC Final Recommendarion. February 19, 2010.
8. Scottisth Medicines Consortium. Eculizumab, 300 mg concentrate for solution for infusion. 8 October 2010.
9. Australian Government Departament of Health and Aging. Guidelines for the treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PHN) through the Life Saving Drugs Program. December 2010. Disponible en: www.health-gov.au/lsdp.
10. Informe de evaluación de eculizumab (Soliris®) en la Hemoglobinuria paroxística nocturna. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía. Abril 2010.
11. Informe de eculizumab y criterios clínicos de seguimiento en Institut Catalá de Salut. Disponible en:
http://www10.gencat.cat/catsalut/cat/prov_farmacia_pasftac_procediment_TAC.htm [acceso: 12/01/2011].
12. Abellán JM. Experiencias de cuarta garantía en la UE. Encuentro “A propósito de la cuarta garantía” Madrid, 22 Abril 2010, Real Academia Nacional de Medicina. Disponible en: http://www.fgcasal.org/fgcasal/database/Documentos/Presentaci%C3%B3n%20Jose%20M%C2%AA%20Abell%C3%A1n_IV%20Garant%C3%ADa_2010.pdf [acceso: 08/07/2010].

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